Pathologisches Institut
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AG Andreas Jung

Aktuelle Publikationen in PubMed (Jung A)

 Information

1: Darmkrebstudien
2. Darmkrebs in der AG Onkologie 
3. Translationale Forschung Darmkrebs

nano

 

 

 

Nanostring dokumente

 

 

jung

 Prof. Dr. rer. nat. Andreas Jung

 Akademischer Direktor

 

 

 

 

Arbeitsgruppe Tumormorphogenesis

im: Max-Borst Labor für Tumorforschung

eggers

 Nikolas Eggers

 Master-Student, Biochemie

 

 

 

 

froelich Matthias Frölich

 Doktorand, Medizin

 NGS-Datenanalyse

 

 

heucke Sebastian Heucke, Dipl. Biol. Univ.

 MTA

 Mitarbeiter des DKFZ

 

 

 

kumbrink Dr. rer.nat. Jörg Kumbrink, Dipl.-Biol. univ.

 Postdoc

 Kooperation mit Medizinischer Klinik III

 

 

lenz Gertrud Lenz

 MTLA

 Mitarbeiterin des DKFZ

 

 

sagebiel Sabine Sagebiel-Kohler

 MTLA

 

 

 

 

Molekularpathologie

horst

 Prof. Dr. med. David Horst

 Professor für Pathologie

 

 

 

charell Gaby Charell

 Stellvertretende Laborleitung Molekularpathologie

 

 

 

 

huegel Jutta Hügel-Tegge

 MTLA

 

 

 

jungs Sabine Jung

 MTLA

 Laborleitung Molekularpathologie

 

 

liebmann Dr. Sibylle Liebmann

 

 

 

 

 

matei Margit Matei

 MTLA

 

 

 

 

perera Nicole Perera

 MTLA

 

 

 

 

Gemeinsame Projekte/ Drittmittel

stintzing PD Dr. med Sebastian Stintzing

 Oberarzt Medizinische Klinik und Poliklinik III

 

 

 

 

 

Hintergrund

Die Akkumulation von Mutationen in Tumorsuppressorgenen und Proto-Onkogenen führt zur Initiation und Progression von Tumoren (multistep-carcinogenesis model) und wurde exemplarisch am kolorektalen Karzinom (KRK)  erarbeitet. Hier sind die Tumorsuppressoren APC (adenomatous polyposis coli), TP53 (tumor suppressor 53 kdal, p53) und Gene auf Chromosom 18, wie SMAD4/DPC4 (mothers against decapentaplegic/deleted in pancreastic cancer), DCC (deleted in colorectal cancer) oder ITF-2 (immunoglobulin transcription factor-2) sowie das Proto-Onkogen KRAS (Kirsten rat sarcoma) in keiner festen Reihenfolge beteiligt. Mutationen in APC und KRAS treten im Verlauf der Karzinogenese, die sich histologisch als Adenom-Karzinom Sequenz fassen lässt, meistens früh, Änderungen in TP53 und Deletionen auf Chromosom 18 eher später auf (Fig. 1). Mutationen im APC Gen finden sich in einer großen Zahl humaner KRK und stehen i.d.R. am Anfang  der Mutationen (gatekeeper). APC ist intrinsischer Bestandteil eines aus vielen Komponenten bestehenden Proteinkomplexes, der eine zentrale Rolle in der Regulation der Stabilität von ß-Catenin einnimmt. Durch die Mutationen bedingt kann ß-Catenin nicht mehr degradiert werden und akkumuliert in den Tumrozellen. ß-Catenin ist ein ambivalenter Faktor, der zum einen als Bestandteil der Zonula adhaerens an der Stabilisierung des epithelialen Phänotyps beteiligt ist, und somit als Tumorsuppressor wirkt. ß-Catenin kann jedoch auch im Zellkern zusammen mit Faktoren der TCF/LEF-1 (T-cell factor/lymphocyte enhancing factor-1) DNA binden und die Transkription einer Vielzahl an Genen induzieren, die zur aggressiven Progression der Tumoren beitragen können (Fig. 2).

Bild1 Kopie

Fig. 1: multistep carcinogenesis Modell

Bild2 Kopie

Fig. 2: ß-Catenin induziertes Transkriptom

 

Forschungsschwerpunkte

1.   Regulation und Auswirklung der nukleären Akkumulation von ß-Catenin

Der Akkumulation von ß-Catenin im Zellkern findet jedoch nach Mutation des APC-Gens nicht automatisch statt, sondern unterliegt einem noch unbekannten Regulationsmechanismus. Somit finden sich trotz identischer genetischer Veränderungen Tumorzellen mit membranösem- und nukleärem ß-Catenin nebeneinander vor.  Da nukleäres ß-Catenin  auch zu einer EMT (epithelio-mesenchymal transition) führt, lässt sich somit der heterogene histologische Phänotyp humaner KRK erklären.

Wir erforschen die Rolle und Bedeutung von nukleärem ß-Catenin für die Tumormorphogenese mit Hilfe molekular- und zellbiologischer sowie in situ Analysen.

 

2. Bedeutung Rolle von ß-Catenin für Tumorstammzellen

ß-Catenin ist Bestandteil des im Sinne der Evolution alten Wnt/ß-Catenin-Signalwegs, der auch als kanonischer Wnt-Signalweg bezeichnet wird. Er nimmt in kolorektalen Epithelzellen eine entscheidende Rolle ein, weil er für den Aufbau und die Ausbildung der Stammzellnische und somit den Erhalt der adulten Stammzellen wichtig ist, die für die Regeneration des Wechselgewebes Dickdarmschleimhaut essentiell sind. Von den adulten Stammzellen, die an der Basis der Krypten liegen, leiten sich alle Zellen des Kolorektums ab: Becherzellen, Enterozyten und die apikal liegenden Colonozyten. Diese Zellen haben eine Lebenszeit von etwa 5 bis 6 Tagen. Daraus lässt sich schließen, dass die adulten Stammzellen die Mutationen akkumulieren, weil nur sie die notwendige Lebensdauer mitbringen. Weiterhin sind adulte Stammzellen durch die nukleäre Akkumulation von ß-Catenin gekennzeichnet, die hier durch die Aktivierung des Wnt-Signalwegs natürlicherweise erzielt wird. ß-Catenin bewirkt EMT (epithelio-mesenchymal transition), die stemness induziert, und schließlich sind eine Reihe an Stammzell- und Tumorstammzellmarkern ß-Catenin Zielgene, wie CD44, CD133, CD166, LGR-5 (leucine rich G-protein coupled receptor-5).

Da ß-Catenin zum einen Gene induziert, die für Invasion und Migration von essentieller Bedeutung sind, wie MMP-7 (matrix metalloproteinase 7), uPA (urokinase plasminogen activator), MT-MMP-1 (membrane type matrix metalloproteinase 1), Laminin-5-gamma-2, Tenascin C und zugleich für die Aufrechterhaltung der stemness wurde aus diesem Zusammenhang das Modell der migrating cancer stem cells entwickelt. 

Wir erforschen die Rolle und Bedeutung von ß-Catenin für Tumorstammzellen in kolorektalen Karzinomen mit Hilfe molekular- und zellbiologischer sowie in situ Analysen.

2. Practical Course – RAS Mutation detection in metastic colorectal cancer

3. Practical Course – RAS Mutation detection in metastic colorectal cancer

 

 

 (Stand:06.04.2016)

Verantwortlich für den Inhalt: Prof. Dr. Andreas Jung